小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤
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神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)從原始神經(jīng)嵴細(xì)胞演化而來(lái)，交感神經(jīng)鏈、腎上腺髓質(zhì)是最常見(jiàn)的原發(fā)部位。不同年齡、腫瘤發(fā)生部位及不同的組織分化程度使其生物特性及臨床表現(xiàn)有很大差異，部分可自然消退或轉(zhuǎn)化成良性腫瘤，但另一部分病人卻又十分難治，預(yù)后不良。在過(guò)去的30年中，嬰兒型或早期NB預(yù)后有了明顯的改善，但大年齡晚期病人預(yù)后仍然十分惡劣。在NB中有許多因素可影響預(yù)后，年齡和分期仍然是最重要的因素。
目錄 |
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病因
(一)發(fā)病原因
(二)發(fā)病機(jī)制
NB來(lái)自起源于神經(jīng)嵴的原始多能交感神經(jīng)細(xì)胞，形態(tài)為藍(lán)色小圓細(xì)胞。從神經(jīng)嵴移行后細(xì)胞的分化程度、類型及移行部位形成不同的交感神經(jīng)系統(tǒng)正常組織，包括脊髓交感神經(jīng)節(jié)、腎上腺嗜鉻細(xì)胞。NB組織學(xué)亞型與交感神經(jīng)系統(tǒng)的正常分化模型相一致。經(jīng)典的病理分類將NB分成3型，即神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，這3個(gè)類型反應(yīng)了NB的分化、成熟過(guò)程。典型的NB由一致的小細(xì)胞組成，約15%～50%的病例，母細(xì)胞周圍有嗜酸性神經(jīng)纖維網(wǎng)。另一種完全分化的、良性NB為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，由成熟的節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維網(wǎng)及Schwann細(xì)胞組成。神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤介于前兩者之間，含有神經(jīng)母細(xì)胞和節(jié)細(xì)胞混雜成分。
Shimada分類結(jié)合年齡將病理分成4個(gè)亞型，臨床分成2組。4個(gè)亞型即包括NB(Schwannin少基質(zhì)型);GNB混合型(基質(zhì)豐富型);GN成熟型和(3NB結(jié)節(jié)型(包括少基質(zhì)型和基質(zhì)豐富型)。前3型代表了NB的成熟過(guò)程，而最后一型則為多克隆性。對(duì)NB而言，細(xì)胞分化分為3級(jí)，包括未分化、分化不良、分化型;細(xì)胞的有絲分裂指數(shù)(MKI)也分為低、中、高3級(jí)。Shimada分類綜合腫瘤細(xì)胞的分化程度、有絲分裂指數(shù)和年齡，將NB分為臨床預(yù)后良好組(FH)和預(yù)后不良組(UFH)：
1.FH包括以下各類
(1)NB，MKI為低中度，年齡<1.5歲。
(2)分化型NB，MKI為低度，年齡1.5～5歲。
(3)GNB混合型。
(4)GN。
2.UFH包括
(1)NB，MKI高級(jí)。
(2)NB，MKI為中級(jí)，年齡1.5～5歲。
(3)未分化或分化不良型NB，年齡1.5～5歲。
(4)所有>5歲的NB。
(5)GNB結(jié)節(jié)型。
在病理上，除HE染色外，可進(jìn)一步做免疫組化電鏡檢查來(lái)與其他小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別，NB時(shí)神經(jīng)特異性酯酶(NSE)陽(yáng)性，電鏡下可見(jiàn)典型的致密核，結(jié)合于膜上的神經(jīng)分泌顆粒，在神經(jīng)纖維網(wǎng)中有微絲和平行排列的微管。
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的癥狀
臨床表現(xiàn)與原發(fā)部位、年齡及分期相關(guān)。65%患兒腫瘤原發(fā)于腹腔，大年齡兒童中腎上腺原發(fā)占40%，而在嬰兒中只占25%。其他常見(jiàn)部位為胸腔和頸部。約10%病例原發(fā)部位不明確。約70%NB在5歲前發(fā)病，極少數(shù)在10歲以后發(fā)病。
1.不同部位的腫塊 最常見(jiàn)的癥狀為不同部位的腫塊。
(1)原發(fā)于腹部：以腎上腺及脊柱二側(cè)交感神經(jīng)鏈原發(fā)多見(jiàn)，一般在腫塊較大時(shí)才出現(xiàn)癥狀，可有腹痛、腹圍增大、腰背部飽滿、捫及腫塊、胃腸道癥狀。
(2)原發(fā)于胸腔：有縱隔壓迫相關(guān)癥狀及呼吸道癥狀，如氣促、咳嗽等。
2.晚期表現(xiàn) 病人常有肢體疼痛、貧血、發(fā)熱、消瘦、眼眶部轉(zhuǎn)移。眼眶部轉(zhuǎn)移形成具有特征性的熊貓眼，表現(xiàn)為眼球突出、眶周青紫。其他可有高血壓及腫塊部位相關(guān)壓迫癥狀，如有椎管內(nèi)浸潤(rùn)壓迫時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、大小便失禁等。
3.轉(zhuǎn)移途徑 NB主要轉(zhuǎn)移途徑為淋巴及血行。在局限性病變病人中約35%有局部淋巴結(jié)浸潤(rùn)，血行轉(zhuǎn)移主要發(fā)生于骨髓、骨、肝和皮膚，終末期或復(fù)發(fā)時(shí)可有腦和肺轉(zhuǎn)移，但較少見(jiàn)。嬰兒病例就診時(shí)局限性病變、局限性病變伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、播散性病變分別為39%、18%和25%;但在大年齡兒童中分別為19%、13%和68%，也即大年齡患兒就診時(shí)多數(shù)已處疾病晚期。
1.診斷方法 組織病理學(xué)檢查是NB診斷的最重要手段，有時(shí)需結(jié)合免疫組織化學(xué)、電鏡以明確診斷。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有與NB特征相符合的腫塊，同時(shí)骨髓中發(fā)現(xiàn)NB腫瘤細(xì)胞，有明顯增高的兒茶酚胺代謝產(chǎn)物(HVA或VMA)也可做出診斷。如病理診斷有困難時(shí)，染色體檢查發(fā)現(xiàn)有1p缺失或N-myc擴(kuò)增支持NB診斷。
2.診斷分期 同時(shí)應(yīng)包括診斷分期，美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組分期系統(tǒng)(CCSG)如下：
(1)Ⅰ期：腫瘤局限于原發(fā)器官。
(2)Ⅱ期：腫瘤超出原發(fā)器官，但未超過(guò)中線，同側(cè)淋巴結(jié)可能受累。
(3)Ⅲ期：腫瘤超過(guò)中線，雙側(cè)淋巴結(jié)可能受累。
(4)Ⅳ期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
(5)Ⅵs期：<1歲，原發(fā)灶為Ⅰ、Ⅱ期，但有局限于肝、皮膚、骨髓的轉(zhuǎn)移灶。
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的檢查化驗(yàn)
盡量爭(zhēng)取病理活檢以明確診斷及分型。為確定病變范圍及臨床分期，應(yīng)做骨髓活檢或涂片，骨髓中發(fā)現(xiàn)NB腫瘤細(xì)胞，85%～90%患兒尿中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB時(shí)血LDH可升高，并與腫瘤負(fù)荷成正比?？捎?a href="/w/%E8%8D%A7%E5%85%89%E5%8E%9F%E4%BD%8D%E6%9D%82%E4%BA%A4" title="熒光原位雜交">熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞N-MYC的擴(kuò)增情況，如大于10倍，常提示預(yù)后不良。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)1p-或N-myc擴(kuò)增。
選擇性骨骼X線平片、X線胸片、骨掃描，胸、腹部CT或MRI。影像學(xué)所示腫塊中常有鈣化灶，原發(fā)于胸腔時(shí)多見(jiàn)于后縱隔脊柱兩側(cè)，原發(fā)于腹腔時(shí)多見(jiàn)于腎上腺或后腹膜脊柱兩側(cè)。
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的并發(fā)癥
可發(fā)生貧血、消瘦、高血壓、運(yùn)動(dòng)障礙?？砂l(fā)生轉(zhuǎn)移。
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)防和治療方法
按照一般腫瘤的預(yù)防方法，了解腫瘤的危險(xiǎn)因素，制定相應(yīng)的防治策略可降低腫瘤的危險(xiǎn)。預(yù)防腫瘤的發(fā)生有2個(gè)基本線索，即使腫瘤在體內(nèi)已經(jīng)開(kāi)始形成，它們也可幫助機(jī)體提高抵抗力，這些策略如下所述：
1.避免有害物質(zhì)侵襲(促癌因素) 就是能夠幫助我們避免或盡可能少接觸有害物質(zhì)。
腫瘤發(fā)生的一些相關(guān)因素在發(fā)病前進(jìn)行預(yù)防。很多癌癥在它們形成以前是能夠預(yù)防的。1988年國(guó)的一份報(bào)告詳細(xì)比較了國(guó)際上惡性腫瘤相關(guān)情況，提出許多已知的惡性腫瘤其外部因素原則上是可以預(yù)防的，即大約80%的惡性腫瘤是可以通過(guò)簡(jiǎn)單的生活方式改變而預(yù)防。繼續(xù)追溯，1969年Higginson醫(yī)生所作的研究總結(jié)出90%的惡性腫瘤是由環(huán)境因素造成的?！碍h(huán)境因素”、“生活方式”即是指我們呼吸的空氣、喝的水、選擇制作的食品、活動(dòng)的習(xí)慣和社會(huì)關(guān)系等。
2.提高機(jī)體抵御腫瘤的免疫力 能夠幫助提高和加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤斗爭(zhēng)。
我們目前所面臨的腫瘤防治工作重點(diǎn)應(yīng)首先關(guān)注和改善那些與我們生活密切相關(guān)的因素，例如戒煙、合理飲食、有規(guī)律鍛煉和減少體重。任何人只要遵守這些簡(jiǎn)單、合理的生活方式常識(shí)就能減少患癌的機(jī)會(huì)。
提高免疫系統(tǒng)功能最重要的是：飲食、鍛煉和控制煩惱，健康的生活方式選擇可幫助我們遠(yuǎn)離癌癥。保持良好的情緒狀態(tài)和適宜的體育鍛煉可以使身體的免疫系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)，對(duì)預(yù)防腫瘤和預(yù)防其他疾病的發(fā)生同樣有好處。另外有研究顯示適當(dāng)活動(dòng)不僅增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)，而且通過(guò)增加人體腸道系統(tǒng)蠕動(dòng)而降低結(jié)腸癌的發(fā)病率。在這里我們主要認(rèn)識(shí)飲食在預(yù)防腫瘤發(fā)生方面的一些問(wèn)題。
人類流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示維生素A對(duì)降低患癌的危險(xiǎn)性起著重要的作用，維生素A支持正常的黏膜和視覺(jué)，它直接或間接參與身體大多數(shù)組織功能。維生素A存在于動(dòng)物組織中如肝臟、全蛋和全牛奶，植物中是以β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素形式存在，在人體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為維生素A。維生素A的過(guò)度攝入可以造成機(jī)體的不良反應(yīng)而β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素則無(wú)此現(xiàn)象，血中低維生素A含量增加患惡性腫瘤的危險(xiǎn)性，研究表明那些血中低水平維生素A攝入的人增加患肺癌的可能，而對(duì)于吸煙者血中低水平的維生素A攝入者有加倍患肺癌的可能。維生素A及其混合物可以幫助清除體內(nèi)的自由基(自由基可以引起遺傳物質(zhì)的損害)，其次能夠刺激免疫系統(tǒng)和幫助體內(nèi)分化細(xì)胞，發(fā)展成有序的組織(而腫瘤的特征是無(wú)序的)。一些理論認(rèn)為維生素A能夠幫助早期受到致癌物質(zhì)侵襲發(fā)生變異的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)而成為正常生長(zhǎng)的細(xì)胞。
另外有一些研究建議單純補(bǔ)充β-胡蘿卜素藥物并不能降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，相反使肺癌的發(fā)病略有增加，然而，當(dāng)β-胡蘿卜素結(jié)合維生素C、E和其他抗毒素物質(zhì)，它的保護(hù)作用就顯示出來(lái)了。其原因是當(dāng)它自己消耗時(shí)也可增加體內(nèi)的自由基，另外不同的維生素之間存在交互作用，人和鼠的研究均顯示應(yīng)用β-胡蘿卜素可以降低體內(nèi)40%的維生素E水平，比較安全的策略是吃不同的食物保持維生素的平衡來(lái)抵御癌癥的侵襲，因?yàn)橛行┍Ｗo(hù)因素至今我們還未發(fā)現(xiàn)。
維生素C、E是另外一種抗腫瘤物質(zhì)，它們能夠預(yù)防食物中致癌物質(zhì)如亞硝胺的危害，維生素C能保護(hù)精子不受基因學(xué)破壞而降低其后代患白血病、腎癌和腦瘤的危險(xiǎn)。維生素E能降低皮膚癌的危險(xiǎn)，維生素E與維生素C一樣具有抗腫瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫。維生素A、C、E的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的保護(hù)機(jī)體抵抗毒素的作用要比單獨(dú)應(yīng)用為好。
目前有關(guān)植物化學(xué)的研究引起人們的普遍重視，植物化學(xué)就是在植物中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，包括在植物中發(fā)現(xiàn)的維生素和其他物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾千種植物中的化學(xué)成分，其中許多具有抗癌作用。這些化學(xué)物質(zhì)的保護(hù)機(jī)制不但降低致癌物質(zhì)的活性而且增強(qiáng)機(jī)體免疫力抵御致癌物質(zhì)的侵襲。大多數(shù)植物提供的抗氧化劑活性超過(guò)了單純維生素A、C、E的保護(hù)作用，例如一杯甘藍(lán)只包含了50mg的維生素C和13U的維生素E，但它的抗氧化劑活性相當(dāng)于800mg的維生素C和1100U的維生素E的抗氧化活性，可以推斷水果和蔬菜中的抗氧化劑效果遠(yuǎn)比我們所知道的維生素的效果要強(qiáng)。無(wú)疑天然的植物產(chǎn)品將有助于今后的防癌工作。
小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
由于NB預(yù)后差異大，部分病人如小年齡、早期NB預(yù)后明顯優(yōu)于大年齡晚期組，因此應(yīng)根據(jù)病人的預(yù)后因素，如年齡、分期、N-myc擴(kuò)增、1p缺失等采用分級(jí)治療。早期病人無(wú)N-myc擴(kuò)增及1p缺失，可僅做手術(shù)，手術(shù)后隨訪。而大年齡、晚期，伴有N-myc擴(kuò)增，1p缺失者，需接受強(qiáng)化療和手術(shù)，直至骨髓移植。
手術(shù)、化療、放療仍為NB治療的三大主要手段，根據(jù)其臨床預(yù)后因素采用不同強(qiáng)度的治療方案。一般對(duì)局限性腫瘤主張先手術(shù)切除，再化療。而對(duì)估計(jì)手術(shù)不能切除者采用先化療、再手術(shù)、再化療或加放療的策略。對(duì)NB敏感的藥物有環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷(VP-16)、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素(多柔比星)、異環(huán)酰胺等，各個(gè)協(xié)作組采用不同藥物組合對(duì)晚期病人強(qiáng)化療，但預(yù)后改善仍未令人滿意。
美國(guó)CCSG協(xié)作組報(bào)道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年無(wú)進(jìn)展性疾病生存率為38%，各項(xiàng)處理方案結(jié)果未顯示有差別。對(duì)Ⅳ期具有其他預(yù)后不良因素者(如N-myc擴(kuò)增，年齡>2歲，誘導(dǎo)治療未獲緩解者)，自身骨髓移植組預(yù)后要比常規(guī)治療好。異基因移植與自體移植間結(jié)果無(wú)差異。自體外周血干細(xì)胞移植時(shí)造血功能恢復(fù)要比骨髓干細(xì)胞移植快，并且腫瘤細(xì)胞污染的機(jī)會(huì)相對(duì)減少。
NB對(duì)放療敏感，但全身放療在干細(xì)胞移植預(yù)處理方案中的應(yīng)用尚有爭(zhēng)論。NB的原發(fā)部位復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)較高，因此對(duì)Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主張化療同時(shí)采用局部放療，但其有效性不明確。全身照光并不改善預(yù)后，對(duì)晚期疼痛病人，照光可緩解疼痛。
美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組對(duì)晚期病人在自身干細(xì)胞移植后隨機(jī)分組進(jìn)行13-順維A酸治療研究，一組病人接受160mg/(m2.d)，每月用2周，共3～6個(gè)月，另一組病人?；熀蟛挥盟?。結(jié)果為接受維A酸組3年EFS為47%，未接受組為25%，P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中維A酸作用更為明顯，分別為40%對(duì)22%，和77%對(duì)49%。
(二)預(yù)后
與以下因素有關(guān)：
1.分期及年齡 為最重要的預(yù)后因素，Ⅰ、Ⅱ期，Ⅵs期預(yù)后明顯優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期。<1歲者明顯優(yōu)于>2歲者。晚期大年齡患兒的長(zhǎng)期無(wú)病生存率僅為5%～30%。
2.生物學(xué)特征 在NB中常見(jiàn)有N-myc擴(kuò)增，N-myc對(duì)細(xì)胞分裂有正向調(diào)節(jié)作用，維A酸(RA)對(duì)N-myc表達(dá)有負(fù)向調(diào)節(jié)作用以致NB細(xì)胞停止增殖并分化，N-myc擴(kuò)增>10倍為預(yù)后不良因素。1p36.3缺失是易復(fù)發(fā)的因素，1p可能有腫瘤抑制因子，即使無(wú)N-myc擴(kuò)增，1p36.3缺失仍有意義。17q獲得(gain)時(shí)預(yù)后差。NB表達(dá)酪胺酸激酶(Trk)家族受體激酶的研究進(jìn)展較快，預(yù)后良好型表達(dá)TrkA、C;而預(yù)后不良型、N-myc擴(kuò)增型表達(dá)TrkB。CD44是一種黏附分子，在NB中CD44的表達(dá)與NB進(jìn)展之間的關(guān)系恰與其他腫瘤相反，CD44陽(yáng)性無(wú)病生存率顯著高于CD44陰性組，CD44的表達(dá)與N-myc倍增呈負(fù)相關(guān)。
3.病理型別 Shimada分類中UFH預(yù)后差。
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