神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病
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神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是由于生殖細(xì)胞或受精卵遺傳物質(zhì)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的疾病。它與胎兒在母體內(nèi)受到風(fēng)疹病毒感染引起的先天性心臟病不同，也與由某種相同的環(huán)境因子引起的家族性疾病如家族性甲狀腺功能減退癥不同，后者均為非遺傳性。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的遺傳病，其遺傳方式有4種：①單基因遺傳，包括常染色體顯性遺傳,隱性遺傳、X-連鎖隱性遺傳、顯性遺傳等;②多基因遺傳;③線粒體病，由線粒體DNA突變所致;④染色體病，如染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。
目錄 |
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因
(一)發(fā)病原因
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病種繁多，具有家族性和終身性特點(diǎn)，不少疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明。由于近10年來(lái)分子遺傳學(xué)迅速發(fā)展和人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，弄清了人類(lèi)3×109個(gè)核酸排列順序，隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的基因定位、克隆、基因產(chǎn)物及基因診斷和治療等方面的突破，必將推動(dòng)神經(jīng)遺傳學(xué)的發(fā)展。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳方式有4種：①單基因遺傳，包括常染色體顯性遺傳、隱性遺傳，X-連鎖隱性遺傳、顯性遺傳等;②多基因遺傳;③線粒體病，由線粒體DNA突變所致;④染色體病，染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的癥狀
1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病依據(jù)遺傳方式，也可分為四大類(lèi)
(1)單基因遺傳病：是單個(gè)基因發(fā)生堿基替代、插入、缺失、重復(fù)或動(dòng)態(tài)突變引起的疾病，遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱性、X連鎖顯性和動(dòng)態(tài)突變性遺傳等。臨床常見(jiàn)的單基因遺傳病包括假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、腓骨肌萎縮癥和生化異常導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)，如肝豆?fàn)詈俗冃允?3q14.3-q21.1染色體的ATP7B基因突變所致，后者編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的β多肽，導(dǎo)致銅代謝性障礙;植烷酸貯積病(Refsum病)是植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致。
(2)多基因遺傳病：是1個(gè)以上基因突變的累加效應(yīng)與環(huán)境因素相互作用所致的疾病，癲癇、偏頭痛和腦動(dòng)脈硬化癥等是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病。
(3)線粒體遺傳?。河?a href="/w/%E7%BA%BF%E7%B2%92%E4%BD%93" title="線粒體">線粒體DNA突變所致，為母系遺傳，包括線粒體肌病、線粒體腦肌病、線粒體腦病等。Holt(1988)首次發(fā)現(xiàn)線粒體病患者mtDNA缺失，證實(shí)mtDNA突變是人類(lèi)疾病的重要病因，建立了有別于傳統(tǒng)孟德?tīng)栠z傳的線粒體遺傳新概念。
(4)染色體病：由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致，如唐氏綜合征患者體細(xì)胞中多了一個(gè)號(hào)染色體。
2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的共同性和特征性癥狀
(1)共同性癥狀和體征：包括智能發(fā)育不全、癡呆、行為異常、語(yǔ)言障礙、癇性發(fā)作、眼球震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、行動(dòng)笨拙、癱瘓、肌張力增高、肌萎縮和感覺(jué)異常，以及面容異常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮膚毛發(fā)異常和肝脾腫大等。
(2)特征性癥狀和體征：如肝豆核變性的K-F環(huán)，黑矇性癡呆的眼底櫻桃紅斑，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，結(jié)節(jié)性硬化癥的面部血管纖維瘤等。
3.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的主要臨床表現(xiàn)
(1)智能減退：亦稱(chēng)為精神發(fā)育不全。根據(jù)智能減退程度可以分為白癡、癡愚和愚魯3個(gè)等級(jí)。白癡者智商(IQ)在0～30;癡愚者智商在30～50;愚魯?shù)闹巧虨?0～70。若智商在70以上者為低能。
(2)行為異常：是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的遺傳病癥狀之一，常與智能減退伴存。表現(xiàn)為興奮、易激惹、煩躁、人格改變等，少數(shù)病人可有沖動(dòng)行為而被誤診為精神病。
(3)言語(yǔ)障礙：神經(jīng)遺傳病中的言語(yǔ)障礙可由于中樞神經(jīng)的發(fā)育不全而致失語(yǔ)，或由發(fā)音器官的協(xié)調(diào)不能所引起的構(gòu)音障礙所致。前者表現(xiàn)為聽(tīng)不懂、不認(rèn)識(shí)、不理解和不能表達(dá)。后者講話緩慢無(wú)力，發(fā)音頓挫、鼻音、吐詞含糊等，具體表現(xiàn)為：①痙攣性發(fā)音困難，如痙攣性截癱和腦癱病者后爆破性構(gòu)音障礙，如小腦性共濟(jì)失調(diào)性語(yǔ)言。②無(wú)力性語(yǔ)言,見(jiàn)于咽肌萎縮和無(wú)力的肌營(yíng)養(yǎng)不良者的發(fā)音，常見(jiàn)于錐體外系疾病的扭轉(zhuǎn)痙攣、肌陣攣、舞蹈動(dòng)作時(shí)發(fā)出的時(shí)高時(shí)低的陣發(fā)性發(fā)音障礙。
(4)不自主運(yùn)動(dòng)：是累及錐體外系統(tǒng)的遺傳病的常見(jiàn)癥狀，可表現(xiàn)以肌張力增高、動(dòng)作減少為特征的震顫;張力降低、動(dòng)作增多的舞蹈動(dòng)作;肌張力不規(guī)則的手足徐動(dòng)、扭轉(zhuǎn)痙攣等;以及節(jié)律性肌肉收縮的肌陣攣，如肌陣攣性癲癇，橄欖-腦橋-小腦變性等。
(5)抽搐：是遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)癥狀之一。抽搐類(lèi)型可為局灶性、全身性，大發(fā)作或小發(fā)作。常與智能減退并存。如結(jié)節(jié)硬化、苯丙酮尿癥等。
(6)某些特征體態(tài)和其他異常：例如面-肩-肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、黏多糖沉積病的特殊面容;神經(jīng)纖維瘤病的顱骨缺損，遺傳性共濟(jì)失調(diào)的眼外肌麻痹，肝豆?fàn)詈俗冃缘?a href="/w/%E8%A7%92%E8%86%9C" title="角膜">角膜K-F環(huán)，遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)的眼球震顫;以及白內(nèi)障、晶狀體移位、顱骨狹小、脊柱裂、四肢短小、弓形足、痙攣步態(tài)等，均有一定的診斷價(jià)值。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷首先依賴(lài)于病史、癥狀、體征及常規(guī)輔助檢查等。家譜分析是遺傳病診斷的重要依據(jù)，但不是絕對(duì)依據(jù)，只要有遺傳病的典型臨床癥狀、體征時(shí)，即使沒(méi)有家族史仍可以做出診斷。做詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查做出神經(jīng)系統(tǒng)受累的定位診斷，同時(shí)注意體態(tài)檢查，有助于遺傳性疾病的診斷。遺傳學(xué)特殊診斷方法，如系譜分析、染色體檢查、DNA和基因產(chǎn)物分析等可為診斷提供重要的證據(jù)，成為確診的關(guān)鍵。
臨床診斷步驟是：
1.搜集臨床資料 包括發(fā)病年齡、性別、獨(dú)特的癥狀和體征，如K-F環(huán)、眼底櫻桃紅斑和皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等。
2.系譜分析 判定是否為遺傳病，并區(qū)分為單基因、多基因和線粒體遺傳病，根據(jù)有無(wú)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測(cè)是否為動(dòng)態(tài)突變病。
3.常規(guī)輔助檢查 包括生化、電生理、影像學(xué)和病理等，對(duì)診斷及鑒別診斷頗有意義，某些檢查對(duì)特定的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病具有確診價(jià)值，如假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良的血清肌酸激酶增高，肝豆?fàn)詈俗冃?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B8%85%E9%93%9C" title="血清銅">血清銅和銅藍(lán)蛋白(CP)水平降低、尿銅排泄增加，遺傳性肌陣攣性癲癇的腦電圖和肌電圖特征，結(jié)節(jié)性硬化癥、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)及橄欖腦橋小腦萎縮的頭部MRI檢查，腓骨肌萎縮癥的神經(jīng)活檢等。
4.遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè) 包括染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)、DNA分析和基因產(chǎn)物檢測(cè)等，可在基因表達(dá)水平上確診和預(yù)測(cè)疾病。常用的檢測(cè)方法有：
(1)染色體檢查：檢查染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變，如染色體多于或少于23對(duì)，染色體斷裂后導(dǎo)致缺失、倒位、重復(fù)和易位等畸變。主要檢查唐氏綜合征患兒和雙親、精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異?；颊?、多次流產(chǎn)的婦女及其丈夫，曾生過(guò)先天畸形病兒的雙親等。
(2)基因診斷：主要用于單基因遺傳病，如檢測(cè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥等基因突變和連鎖分析，主要采用Southern雜交法、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法和限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(RFLP)等，可直接檢出DNA缺失、重復(fù)和點(diǎn)突變，以及是否帶致病基因。被診斷對(duì)象包括有癥狀患者、癥狀前患者、隱性遺傳病基因攜帶者和高危胎兒(產(chǎn)前診斷)等。
(3)基因產(chǎn)物檢測(cè)：主要應(yīng)用免疫技術(shù)對(duì)已知基因產(chǎn)物的遺傳病進(jìn)行蛋白分析，如假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者進(jìn)行肌肉活檢，用免疫法測(cè)定肌細(xì)胞膜的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)含量，因基因缺陷是通過(guò)異常蛋白產(chǎn)物致病，不依賴(lài)基因診斷也可確診。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的診斷
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的檢查化驗(yàn)
1.染色體檢查 常規(guī)的染色體檢查包括染色體數(shù)目、形狀，觀察染色體有否單倍體、三倍體出現(xiàn)，染色體有否畸變、易位、倒錯(cuò)等情況。
有下列情況者應(yīng)作染色體檢查：①有先天畸形的家庭成員;②有多次流產(chǎn)病史的婦女及其丈夫;③有唐氏綜合征的兒童、兄妹及父母;④有明顯智能減退和體態(tài)異常的神經(jīng)系統(tǒng)疾患病者。
2.生化酶檢測(cè) 許多遺傳性代謝病的診斷依賴(lài)于血清、皮膚成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞中某些特殊酶的缺乏予以診斷。
3.細(xì)胞學(xué)檢查 某些遺傳病，如Gaucher病的肝、脾或骨髓中發(fā)現(xiàn)Gaucher細(xì)胞。Niemann-Pick病者的骨髓中可以發(fā)現(xiàn)“泡沫細(xì)胞”。
4.重組核酸技術(shù) 從已知遺傳病病者的尸體的腦組織或活體標(biāo)本中分離出信使RNA(mRNA)，通過(guò)反轉(zhuǎn)錄酶將遺傳信息轉(zhuǎn)給DNA，即互補(bǔ)DNA(cDNA)上形成DNA探針。然后，應(yīng)用核素標(biāo)記cDNA探測(cè)活體標(biāo)本中分離的核酸，作為遺傳病診斷，為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的診斷開(kāi)辟了新途徑。
5.產(chǎn)前診斷 利用妊婦羊水細(xì)胞或絨毛細(xì)胞作染色體檢查可以確定性別。若X性連鏈隱性遺傳者均在男孩中罹病，可為終止妊娠提供指導(dǎo)。亦可為進(jìn)一步檢查提供線索，當(dāng)性別確定后可作進(jìn)一步生化酶活性或DNA探針檢測(cè)。如Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥幾乎均發(fā)生在男性，當(dāng)染色體檢查后，可有1/2幾率發(fā)病。因此需作CPK(肌酸磷酸激酶)及PK(磷酸激酶)測(cè)定。若結(jié)果仍有可疑時(shí)可作DNA探針檢測(cè)予以產(chǎn)前診斷。
電生理、影像學(xué)X線、CT、MRI檢查和病理檢查等，對(duì)診斷及鑒別診斷頗有意義。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的鑒別診斷
1.判定是否為遺傳病，并區(qū)分為單基因、多基因和線粒體遺傳病。
2.遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的并發(fā)癥
隨病情發(fā)展，出現(xiàn)的癥狀體征可以是某種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病表現(xiàn)，也可以看作該病并發(fā)癥。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的預(yù)防和治療方法
由于神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難，療效不滿(mǎn)意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢(xún)、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。
神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的西醫(yī)治療
(一)治療
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，能夠醫(yī)治的遺傳病逐漸增多，如能早期診斷、及時(shí)治療可使癥狀減輕或緩解，如螯合劑青霉胺治療促進(jìn)體內(nèi)銅排除，苯丙酮尿癥患兒用低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治療等，其他治療如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥、飲食療法、酶替代(如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型)、康復(fù)和手術(shù)矯正等有一定的療效。
基因治療(gene therapy)是應(yīng)用基因工程技術(shù)替換、增補(bǔ)或校正缺陷基因，達(dá)到治療遺傳病目的。引入外源性基因方法是利用病毒載體把正常基因攜帶到靶細(xì)胞中，并產(chǎn)生有生理意義的表達(dá)。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃完成、分子遺傳學(xué)發(fā)展和神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因和發(fā)病機(jī)制闡明，預(yù)期基因治療在不久的將來(lái)在遺傳病治療方面會(huì)發(fā)揮重要作用。
(二)預(yù)后
大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病在30歲前出現(xiàn)癥狀;神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病目前大多數(shù)尚無(wú)有效的治療方法，故多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病預(yù)后不良。
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