小兒遺傳性球形紅細胞增多癥
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遺傳性球形紅細胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)是一種先天性紅細胞膜骨架蛋白異常引起的遺傳性溶血病。其主要特點是外周血中見到較多小球形紅細胞。臨床上以貧血、黃疸、脾腫大、血液中球形紅細胞增多、病程呈慢性貧血經(jīng)過并伴有溶血反復急性發(fā)作為主要特征。現(xiàn)已明確，HS是一種紅細胞膜蛋白基因異常引起的遺傳性疾病。溶血機理主要是由于紅細胞膜結(jié)構(gòu)上的缺陷導致紅細胞變?yōu)榍蛐巍翱伤苄浴苯档驮?a href="/w/%E8%84%BE%E8%84%8F" title="脾臟">脾臟被破壞發(fā)生血管外溶血任何年齡均可發(fā)病以歲以下較多見男女發(fā)病相等。
目錄 |
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
本癥患者的紅細胞膜結(jié)構(gòu)異常是由不同的膜支架異常所引起。部份患者有膜的收縮蛋白缺乏，對蛋白水解酶極為敏感，可將變性的膜收縮蛋白降解為小肽，從紅細胞膜上丟失，使膜表面積減少而變?yōu)榍蛐?。膜收縮蛋白與蛋白區(qū)帶4.1結(jié)合能力減少30%左右，致使膜收縮蛋白與肌動蛋白結(jié)合能力明顯削弱。紅細胞蛋白質(zhì)激酶缺乏，使收縮蛋白的磷酸化減弱，影響變形性能。
由于原發(fā)性膜缺陷，膜的被動性鈉鹽流入的通透性增加，水隨鈉鹽而進入細胞內(nèi)，使凹盤形細胞表面積減少，逐漸變小而厚，接近于球形。為了保持細胞內(nèi)外鈉鹽濃度的正常比例，就需要產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷(ATP)，以加速鈉的排出和鉀的攝入。所以球形細胞的糖酵解率往往較正常紅細胞增加20%～30%，以補償大量ATP的消耗。ATP的相對缺乏使膜上鈣-活性ATP酶受到抑制，鈣容易沉積在膜上。胞膜中肌動凝蛋白(actomyosin)由溶膠變?yōu)?a href="/w/%E5%87%9D%E8%83%B6" title="凝膠">凝膠，因而紅細胞膜變僵硬，喪失柔韌性。球形細胞的直徑雖然小于6μ左右，但由于細胞膜變形性和柔韌性減退而被阻留在脾索內(nèi)，不能通過內(nèi)皮細胞間空隙(直徑僅為3μ左右)進入脾竇。大量紅細胞在脾索內(nèi)滯留過程中，ATP及葡萄糖進一步消耗，代謝缺陷更形加劇，終至破壞而溶解。
(二)發(fā)病機制
1.病理生理
(1)陽離子含量的改變與滲透性：紅細胞內(nèi)外物質(zhì)交換需要通過細胞膜，紅細胞內(nèi)外無機離子、糖等的濃度差別很大，它們的轉(zhuǎn)運都有各自的機制。正常紅細胞通過Na /K 泵維持細胞內(nèi)Na /K 正常比例，Na /K 泵每作用1次即有3個Na 泵出細胞外，2個K 泵入細胞內(nèi)，使紅細胞內(nèi)呈高鉀低鈉狀態(tài)。而HS紅細胞，特別是從脾臟收集的紅細胞存在脫水異常和對單價離子的通透性異常，推測是骨架蛋白缺乏的結(jié)果。鉀和水選擇性丟失的途徑被激活引起細胞的脫水異常，如脾臟的相對低pH值和氧化作用的損傷以及紅細胞在脾臟與巨噬細胞接觸產(chǎn)生氧自由基可刺激K /Cl-聯(lián)合輸送器。此外，在HS紅細胞，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈉和鉀含量的Na /K 泵的活動是亢進的。因為每2個原子的鉀轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)，3個鈉原子從細胞內(nèi)被擠出，泵的功能亢進將導致紅細胞脫水以免紅細胞腫脹、破壞。蛋白4.2缺乏的HS紅細胞有陰離子輸送增加，而血影蛋白、錨蛋白或帶3缺乏的HS紅細胞陰離子輸送正?；蜉斔蜏p少。
(2)非變形性球形紅細胞在脾臟的滯留：脾臟在HS發(fā)病中病理生理機制的重要性眾所周知。脾臟選擇性破壞HS紅細胞有兩個因素：一是HS紅細胞變形性不良，二是脾臟血管系統(tǒng)的獨特解剖構(gòu)造充當“微循環(huán)過濾器”的作用。由于表面物質(zhì)缺失引起紅細胞表面積與體積的比值減少，從而導致紅細胞變形性差是發(fā)病中的主要因素。正常的盤狀細胞具有豐富的表面，允許紅細胞變形并通過狹窄的微循環(huán)信道，而HS紅細胞缺少這部分可變形的額外表面。變形性不良可由于細胞的脫水更進一步加重。紅細胞在脾臟滯留的主要部位是脾臟竇孔的壁，來自脾臟紅髓脾索的血液進入靜脈循環(huán)。在大鼠的脾臟，孔的長與寬分別為2～3μm和0.2～0.5μm，約為紅細胞直徑的一半。脾標本的電子纖維照片顯示只有非常少量的HS紅細胞穿過此部位。因此，在切除的脾臟可以觀察到解剖部位的非變形性球形紅細胞堆積于紅髓，使紅髓充血變粗。
(3)脾臟對紅細胞的調(diào)節(jié)與破壞：HS紅細胞由于表面區(qū)域缺失和細胞密度的增加，一旦經(jīng)脾臟扣留將經(jīng)受附加的損傷，在脾切除時有紅細胞移出脾臟就是證據(jù)。這些經(jīng)脾臟處理過的紅細胞重返血液循環(huán)，可以通過滲透脆性檢測出這部分細胞群。脾切除后，這些紅細胞群消失。早期通過模擬脾臟條件(包括低pH值、隔離的紅細胞可以與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)接觸等)進行HS紅細胞的體外培養(yǎng)研究顯示，糖缺失和接踵而來的細胞內(nèi)ATP的缺乏并非HS紅細胞在脾臟破壞的原因。脾臟條件的影響顯示出的是累積的損傷。HS紅細胞在脾索停留的時間平均為10～100min，只有1%～10%流經(jīng)脾臟的血液是暫時滯留于脾臟并充滿脾索，其余的90%血液迅速流入靜脈循環(huán)。雖然HS紅細胞主要在脾臟扣留和破壞，但HS細胞也在其他外周的器官被破壞。HS紅細胞表面改變觸發(fā)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬作用的機制尚不清楚。一個途徑可能是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)內(nèi)磷脂的破壞，導致磷脂酰絲氨酸外側(cè)暴露，促進紅細胞附著于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，使其在脾臟以外的其他器官被吞噬破壞。雖然磷脂在兩個脂質(zhì)雙層內(nèi)的分布在絕大多數(shù)HS患者是正常的，但在一些嚴重的HS患者有磷脂分布的異常改變。還有一種猜測，經(jīng)脾臟處理過的末期HS紅細胞具有磷脂不均勻的發(fā)生。
2.分子機制 正常紅細胞的膜是有非酯化膽固醇和糖脂插入的不對稱性磷脂雙層結(jié)構(gòu)。膜的外層為膽堿磷脂(磷脂酰膽堿也稱卵磷脂和鞘磷脂)，內(nèi)層為氨基酸磷脂(磷脂酰氨基乙醇和磷脂酰絲氨酸)。紅細胞膜也含有不對稱的蛋白成分。所有的糖蛋白暴露于膜的外側(cè)表面，具有紅細胞抗原和受體或轉(zhuǎn)運蛋白。這個整體的膜蛋白穿透或跨越脂質(zhì)雙層，與疏水脂質(zhì)的核心部位相互作用并且緊緊地束縛紅細胞膜。一個獨立的蛋白網(wǎng)絡與整體膜蛋白和脂質(zhì)雙層形成垂直和水平相互作用的膜骨架。膜骨架包括血影蛋白(或稱收縮蛋白，又分為α和β spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、蛋白4.1、蛋白4.2和肌動蛋白。HS被分為以下5種亞型：單一血影蛋白部分缺乏、血影蛋白與錨蛋白連接部分缺乏、帶3部分缺乏、蛋白4.2缺乏和其他少見的共同缺乏。
紅細胞膜或細胞骨架的組成蛋白的突變引起紅細胞膜的丟失，進而出現(xiàn)細胞膜表面積減少，使紅細胞的外形由雙凹形盤狀變?yōu)樾∏蛐渭t細胞。與雙凹形盤狀的紅細胞相比，球形紅細胞變形能力很差，不能穿越通過脾臟內(nèi)的細小彎曲結(jié)構(gòu)，致球形紅細胞滯留于脾臟內(nèi)并被脾臟從循環(huán)內(nèi)清除，紅細胞壽命明顯縮短。產(chǎn)生溶血性貧血的各種表現(xiàn)。HS膜完整性的破壞(膜丟失)與細胞骨架和細胞膜的幾種蛋白缺陷有關(表1)。脂質(zhì)雙分子層中的帶3蛋白和RhAG，有錨接作用的錨蛋白和4.2蛋白，以及膜收縮蛋白的缺陷均可引起細胞膜不能與細胞骨架錨接固定，導致細胞膜內(nèi)聚力減低，產(chǎn)生細胞膜面積減少的結(jié)果。錨蛋白缺陷在北歐及美國是HS最常見的原因，約占所有HS的一半以上，而在日本則只占5%一10%;4.2蛋白在歐美<5%，而在日本占到45%～50%。目前發(fā)現(xiàn)的HS膜缺陷有關的蛋白基因突變越來越多，表1中列出的是其中的少部分。
(1)單一的血影蛋白部分缺乏：單一血影蛋白部分缺乏包括α-血影蛋白和β-血影蛋白。大量文獻證實在血影蛋白缺乏的顯性遺傳HS患者有β-血影蛋白基因(SPTB)突變存在。但有一種例外，β-血影蛋白Houston在一些家族被證明是一種移碼突變，這些突變是局限的，是獨特的個體家族，并且可能與β-血影蛋白mRNA減少的積累有關。β-血影蛋白Kissimmee是一種局限在與蛋白4.1交互作用的β-血影蛋白的高度保守區(qū)域的點突變，是一種限制蛋白4.1與血影蛋白到肌動蛋白連接鍵的功能障礙。因此，通過還原劑處理循環(huán)中的紅細胞來增強其限制功能。這些紅細胞富含還原型谷胱甘肽，血影蛋白/蛋白4.1限制性減低是非功能性的表現(xiàn)。單一血影蛋白缺乏的非顯性遺傳HS患者，屬α-血影蛋白的缺乏。在正常的紅細胞，α-血影蛋白合成量大大超過β-血影蛋白，α-血影蛋白基因(SPTA1)突變導致α-血影蛋白合成減少。由于α-血影蛋白超過β-血影蛋白的合成，因而，在膜內(nèi)有一個正常數(shù)量的血影蛋白異二聚體組合，因此，一個正常的α-血影蛋白和一個有缺陷的α-血影蛋白等位基因結(jié)合的個體可無癥狀。純合子或復合雜合子的α-血影蛋白缺乏HS個體，將是嚴重型的HS患者。Wichterle等報道1例復合雜合子的α-血影蛋白缺乏嚴重的HS病例，具有兩個不同的α-血影蛋白基因缺乏，在一個等位基因上，有一個與上游間插序列突變(αLEPRA)有關的剪切缺失;在另一個等位基因上有另外一個基因突變，即aPRAGUE。αLEPRA 等位基因產(chǎn)生比正常的等位基因少6倍的糾正剪切的α血影蛋白轉(zhuǎn)錄物。更進一步的研究顯示，許多非顯性遺傳的血影蛋白缺乏HS，αLEPRA與αBug Hill(在αⅡ結(jié)構(gòu)域部位有一個氨基酸取代了結(jié)構(gòu)域)的連接是失平衡的。因此αLEPRA等位基因與其他α-收縮蛋白缺乏的雜合個體出現(xiàn)，導致明顯的血影蛋白缺乏的球形紅細胞增多性溶血性貧血。利用脈沖標記的BFU-E研究顯示，在一些致死性或接近致死性的與血影蛋白嚴重缺乏(約占正常成分的26%)的HS，其α-血影蛋白的合成顯著減低。盡管這些缺陷的分子基礎尚不清楚，但有母親是輕度顯性遺傳的HS和有滲透脆性輕度增加而血液學表現(xiàn)正常的父親的家族史，提示有至少兩個基因缺陷的簡單雜合子的可能。
(2)血影蛋白與錨蛋白的結(jié)合部分缺乏：血影蛋白與錨蛋白結(jié)合部分缺乏的生物化學表現(xiàn)最先在1988年由Coetzer等提出。錨蛋白代表血影蛋白在膜上的主要連接部位，因此，盡管血影蛋白的合成正常，錨蛋白缺乏常伴有相應比例的血影蛋白減少是不奇怪的。例如，β-血影蛋白突變的HS，大多數(shù)的錨蛋白缺陷屬于與mRNA累積減少相關的點突變。除外錨蛋白Florisnopolis外，移碼突變與嚴重的HS有關，這一點由來自3個不同遺傳背景家族的HS患者而證實?，F(xiàn)有的報道中15%～20%的錨蛋白基因(ANKl)突變屬新生突變(de novo mutation)。在兩個家庭中發(fā)現(xiàn)有雙親鑲嵌體錨蛋白突變，因此，在相同HS家族中有臨床癥狀不同的病例發(fā)生。包括錨蛋白基因部位的缺失或移位的染色體組型異常的非典型HS病例也有報道。1例患者，8號染色體上全部錨蛋白基因缺失導致一個大的縫隙缺失。錨蛋白缺失可能是典型癥狀的球形紅細胞增多、智力低下、典型面容和性腺功能減低的鄰近基因綜合征的一部分。
(3)帶3蛋白部分缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的溶血，區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多蘑菇或鉗狀紅細胞，基因突變常為移碼或無義突變。
(4)蛋白4.2缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對較少見，日本比歐洲多，4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏，繼發(fā)性缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結(jié)合功能異常而致4.2蛋白丟失，原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于DNA發(fā)生點突變或移碼突變，臨床特征為具有中，重度溶血，血片中可見到巨形紅細胞(光鏡下)，紅細胞滲透脆性中度增高。
3.表面區(qū)域缺乏的分子基礎 遺傳性球形紅細胞固有的特性是不穩(wěn)定，如在三磷腺苷(ATP)缺乏或細胞應急切變暴露于體外變化條件下釋放脂質(zhì)。膜物質(zhì)的丟失通過0.2～0.5μm的含有血影蛋白的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)的小囊泡釋放。通過體外培養(yǎng)實驗中滲透脆性增加可以證實，膜物質(zhì)的丟失是膜表面區(qū)域缺乏至一定程度所致的結(jié)果。在單一血影蛋白缺乏或血影蛋白與錨蛋白聯(lián)合缺陷的病例，表面區(qū)域缺乏包含來自骨架蛋白下的脂質(zhì)雙層膜不匹配。正常紅細胞的骨架蛋白形成一個接近單分子的亞膜層，占據(jù)一半以上的膜表面。因此，血影蛋白缺乏導致這個網(wǎng)絡密度減低，結(jié)果，從細胞內(nèi)以微囊泡形式釋放的骨架蛋白不直接支持脂質(zhì)雙層膜的區(qū)域。在帶3蛋白缺乏的HS病例，兩個假設的途徑可能導致表面區(qū)域的丟失(如圖2)。一個機制包括帶3蛋白從細胞丟失。由于帶3蛋白跨越脂質(zhì)雙層膜許多倍，可能“邊界”脂質(zhì)的實質(zhì)總量與帶3蛋白一同釋放，因此，導致表面區(qū)域缺乏。另外一種可能的機制是在膜內(nèi)存在無帶3的區(qū)域形成，進而形成膜大泡，以微囊泡的形式從細胞內(nèi)釋放。這個假設基于發(fā)現(xiàn)了殘影細胞膜內(nèi)顆粒的集簇性(帶3蛋白的主要組成)導致膜脂質(zhì)大泡而非微囊泡的顆粒去除區(qū)域形成。近年的證據(jù)來自帶3敲除鼠的模型。缺乏帶3的紅細胞本能地脫出囊泡，導致嚴重的球形紅細胞增多和溶血。
4.HS與非紅系臨床表現(xiàn) 在大多數(shù)HS病例，臨床表現(xiàn)被限定為單一的紅細胞系統(tǒng)，可能由于紅細胞膜蛋白(如血影蛋白和骨架蛋白)的非紅系副本被獨立基因編碼或是由某些蛋白(如蛋白4.1、β-血影蛋白和骨架蛋白)從屬于組織特有的選擇性剪切。但也有例外，報道個別HS家族有脊髓變性性改變的聯(lián)合神經(jīng)分離或肌肉異常、心肌病或記憶力減退。紅細胞骨架蛋白和β-血影蛋白在肌肉腦組織及脊髓也同樣存在，提高了這些病例缺乏其中某種蛋白的可能性。這個假說將進一步通過nb突變鼠的HS模型來證實。純合子nb/nb鼠具有與血影蛋白和基本分子缺陷骨架蛋白缺乏有關的嚴重HS，病情進展可成為與小腦Purkinje細胞變性性改變相吻合的神經(jīng)綜合征。Purkinje細胞通常表達紅細胞骨架蛋白，而在nb/nb鼠的表達是減低的。帶3缺乏在常染色體顯性遺傳的遠端腎小管性酸中毒的患者中也得到證實。雜合子帶3基因突變的病例具有正常的腎酸化作用和異常的紅細胞，兩個帶3突變，即R589H和S613F，與腎臟的酸化作用減低和正常的紅細胞有關。有報道證實由于帶3mRNA加工突變導致兩個Hs家族出現(xiàn)并發(fā)腎臟酸化作用減弱的病例，帶3Pribram和帶3Okinawqa。在這些病例中，腎小管性酸中毒的確切發(fā)病機制尚不清楚。
5.遺傳性 基于HS的非單一性分子基礎，推測HS的基因可分為幾種染色體的改變。目前發(fā)現(xiàn)的染色體異常有1、8、14、15及17的異常。與α-血影蛋白相關的為1號染色體，與錨蛋白相關的為8號染色體，與β-血影蛋白相關的為14號染色體，與蛋白3相關的為17號染色體，與蛋白4.2相關的為15號染色體。在絕大多數(shù)的HS患者(約75%)，屬常染色體顯性遺傳。少部分患者為非顯性遺傳，這部分病例可歸屬于基因突變，突變的位置在CpG二核苷酸，造成該部位小的缺失或插入。這也可能形成常染色體隱性遺傳。有報道證明，部分隱性遺傳的HS患者伴發(fā)嚴重的溶血性貧血。這部分患者主要傾向于紅細胞血影蛋白的缺乏，推測主要為α-血影蛋白的缺乏。另外一部分隱性遺傳的患者為蛋白4.2缺乏，表現(xiàn)為輕度溶血，紅細胞形態(tài)為口形和卵圓形。極少病例為純合子，表現(xiàn)為嚴重的溶血性貧血，有的患者溶血發(fā)生后可能是致死性的，他們的雙親癥狀很輕或無癥狀。 HS可以以家族的形式發(fā)病，但臨床上這樣的情況并不多見。下述幾點可以解釋這些現(xiàn)象：①缺乏可變的外顯率;②在家族中發(fā)生新生突變或隱性遺傳;③影響膜蛋白表達的修飾等位基因?qū)е略诩彝ブ信R床表現(xiàn)的變異性;④缺乏組織特異的鑲嵌型。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的癥狀
1. 緩慢起病呈慢性經(jīng)過的溶血性貧血及黃疸貧血、黃疸多為中度年齡愈小病情愈重新生兒期黃疸重者可致膽紅素腦病當有感染、創(chuàng)傷、勞累后可致貧血、黃疸加重甚至可發(fā)生“溶血危象”除貧血、黃疸急劇加重外還有發(fā)熱、惡心、嘔吐腰、腹、四肢痛軟弱無力脈速甚至休克也可發(fā)生“再障危象”(多因感染微小病毒B19引起)表現(xiàn)為短期內(nèi)貧血加重而黃疸不加重溶血危象及再障危象多于1～2周內(nèi)自然緩解
新生兒期起病者，黃疸的發(fā)生率約50%，常于出生后48h內(nèi)出現(xiàn)，并可因高膽紅素血癥而發(fā)生膽紅素腦病。新生兒期后，黃疸大多很輕，呈間歇性發(fā)作，勞累、感染均可誘發(fā)或加重黃疸。典型病例可根據(jù)黃疸、貧血、脾腫大、球形紅細胞增多，網(wǎng)織紅細胞增多，紅細胞脆性增高和陽性家族史等做出診斷。輕型病例，特別是球形紅細胞數(shù)量不多、滲透脆性正常者，須做紅細胞孵育后脆性試驗和自身溶血試驗才能確診。極少數(shù)HS的診斷需要依賴紅細胞膜蛋白分析或測定。對于青少年原因不明的脾腫大和膽石癥，在感染尤其是細小病毒B19型感染、傳染性單核細胞增多癥中出現(xiàn)不明原因的溶血性貧血時，應疑有HS可能，需進一步檢查。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的診斷
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的檢查化驗
1.血象 輕、中度或重度貧血均可發(fā)生，也可無貧血。網(wǎng)織紅細胞增高，為5%～20%，最低2%，也有高過20%者。白細胞數(shù)正?；蛏栽觯?a href="/w/%E6%BA%B6%E8%A1%80" title="溶血">溶血危象時可增高。血小板數(shù)正常。再生障礙危象時，貧血加重，甚至全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞也減少。紅細胞形態(tài)：血涂片鏡檢可見小球形紅細胞(圖3)，這些細胞數(shù)目多少不一，一般占紅細胞的20%～30%，亦有僅占1%～2%者。其特征是細胞直徑小(6.2～7.01μm)，厚度增大，為2.2～3.4μm(正常為1.9～2.0μm)，胞體小而染色深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細胞僅限于成熟紅細胞，有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細胞外，還可見到許多棘形紅細胞。MCV僅輕度減小，MCHC增高。
2.紅細胞形態(tài)：血涂片鏡檢可見小球形紅細胞， 這些細胞數(shù)目多少不一，一般占紅細胞的20%~30%，也有僅占1%~2%者。其特征是細胞直徑小(6.2~7.0μm)，厚度增大，為2.2~3.4μm(正常為1.9~2.0μm)，胞體小而染色深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細胞僅限于成熟紅細胞，有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細胞外，還可見到許多棘形紅細胞。
3.骨髓象 增生旺盛以中、晚幼紅細胞增生為主。再障危象時增生不良，可見巨大早幼紅細胞，脾切除術是治療小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的一種安全有效的方法。手術年齡以-歲為宜，過早切脾可能影響機體移植免疫功能，易患嚴重感染，但如果貧血嚴重，以致影響患兒的生長發(fā)育，或常發(fā)生“再生障礙危象”者，則可考慮較早手術。脾切除后，黃疸和網(wǎng)織紅細胞增多可迅速消失，血紅收白可達正常范圍，也可防止膽石的形成，并根除了發(fā)生“再生危象”的威脅，但球形紅細胞增多可使紅細胞滲透脆性增高更明顯。術后有發(fā)熱等感染可能時，應及時用抗生素治療
4.紅細胞滲透脆性試驗 是確診本癥的主要方法。絕大多數(shù)病例紅細胞滲透脆性增高，增高的程度與球形細胞的數(shù)量成正比。球形紅細胞數(shù)量很少者，紅細胞滲透脆性試驗也可以正常，須將紅細胞在37℃孵育24h后才能發(fā)現(xiàn)其滲透脆性增高。紅細胞機械脆性增高。再生障礙危象和合并鐵缺乏時，紅細胞滲透脆性可相應降低。
5.紅細胞自身溶血及自溶糾正試驗 48h的溶血度明顯增加，可以達到10%～50%(正常5%)，加入葡萄糖或ATP可不完全糾正。
6.酸化甘油溶解試驗(AGLT50) 正常人紅細胞AGLT50約為1800s，重癥HS患者AGLT50可在150s內(nèi)。該法操作簡單，適用于診斷和篩查。
7.紅細胞膜蛋白定性分析 可采用SDS-PAGE對膜蛋白定性分析，80%以上的HS可發(fā)現(xiàn)異常，結(jié)合免疫印跡法，可提高可信性。還可采用放射免疫法或ELISA法直接對每個紅細胞的膜蛋白進行定量分析。
8.其他 血清未結(jié)合膽紅素增高，尿膽原正?；蛟龈?，糞膽原增高。51Cr標記測定紅細胞壽命縮短，其半衰期(T1/2)為8～18天。血清結(jié)合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗陰性。血清葉酸水平一般降低。
常規(guī)做影像學檢查，如胸片、B超，注意有無肺部感染，膽石和肝脾腫大等。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的鑒別診斷
1.自身免疫性溶血性貧血(AIHA) 本病有溶血癥狀，球形紅細胞增多和滲透脆性增高，但無家族史，抗人球蛋白試驗陽性是診斷此病的重要依據(jù)。一般而言，HS外周血中小球形紅細胞形態(tài)比較均勻一致，而其他溶血病外周血中的球形紅細胞大小不一。AIHA Coombs試驗多次陰性者與HS鑒別比較困難，MCHC測定、紅細胞滲透脆性試驗和自溶血試驗等有助于鑒別。但AIHA球形紅細胞較多時，紅細胞滲透脆性試驗也可呈陽性。紅細胞膜蛋白分析或組分的定量雖有一定的鑒別意義，但并非HS所特有。
2.藥物引起的免疫性溶血性貧血 也可出現(xiàn)球形細胞，紅細胞滲透脆性增高，但有明確用藥史，抗人球蛋白試驗陽性，停藥后溶血消退。
3.新生兒溶血癥 周圍血中可因暫時出現(xiàn)球形紅細胞而易與遺傳性球形細胞增多癥相混淆，但前者母子ABO和Rh血型不同，抗人球蛋白試驗呈陽性，有助于鑒別。
4.其他 G-6-PD缺乏癥、不穩(wěn)定血紅蛋白病(包括HbH)和Rh缺乏癥引起的溶血性貧血都可有少數(shù)球形細胞。但是，G-6-PD缺乏性貧血常呈發(fā)作性，多能找到誘因，為性聯(lián)遺傳，紅細胞G-6-PD減低。不穩(wěn)定血紅蛋白病熱不穩(wěn)定試驗與珠蛋白小體生成試驗陽性，血紅蛋白電泳可確診。Rh缺乏癥則極罕見，外周血中可以見到多量口形紅細胞和少量球形紅細胞，Rh抗原部分或完全缺乏。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的并發(fā)癥
1.溶血危象 最常見，癥狀輕微，常無顯著臨床意義，病程呈自限性，一般繼發(fā)于各種感染所致的單核巨噬細胞系統(tǒng)功能一過性增強。
2.再生障礙危象 少見，癥狀重，可危及生命，常需要輸血，臨床特征為骨髓紅系增生低下，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低，該危象一般由微小病毒B19感染所致，微小病毒B19可侵入紅系祖細胞而抑制其增生分化，微小病毒B19感染的征象為流感樣綜合征和臉頰潮紅綜合征(表現(xiàn)為臉部，軀干和四肢出現(xiàn)紅色斑丘疹)。
3.巨細胞貧血危象：當飲食中葉酸供給不足或機體對葉酸需求增加，如反復溶血，妊娠等而沒有及時補充時，可出現(xiàn)巨幼細胞貧血。
4.膽囊結(jié)石 超過一半的HS患有膽紅素性膽囊結(jié)石癥，10～30歲發(fā)病率最高(55%～75%)，30歲以后的發(fā)病率與普通人群相同,10歲以下的兒童發(fā)病率低于5%，最年輕的患者僅3歲。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的預防和治療方法
本病屬常染色體顯性遺傳性疾病，預防措施同遺傳性疾病，預防應從孕前貫穿至產(chǎn)前。
1. 婚前體檢 婚前檢查項目和內(nèi)容主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作?；榍绑w檢在預防出生缺陷中起到積極的作用。
2. 孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。
3. 在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，如定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否可治療，采取切實可行的診治措施。
小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療血紅蛋白<70g/L時，應適當輸注紅細胞，以改善貧血。脾切除是治療本癥的根本辦法，凡確診者都應進行脾切除術治療。極輕癥患者，可將手術時間推遲，并追蹤觀察病情變化，以決定是否需行手術。年幼兒因免疫功能尚未完善，術后患暴發(fā)性感染，特別是肺炎雙球菌、大腸埃希桿菌的感染機會較多，因此小兒手術年齡以5歲以上為宜。對重癥患兒，如頻繁發(fā)作溶血或再障危象，手術年齡亦可適當提前，但應禁忌在1歲以內(nèi)進行。小年齡手術者術后應以芐星青霉素(長效青霉素)注射半年到1年。脾切除后紅細胞膜缺陷和球形紅細胞依然存在，但由于除去了主要破壞血細胞的場所，紅細胞壽命得以延長，使貧血獲得糾正，黃疸迅速消退。脾切除術過程中應注意尋找副脾，特別注意脾門、脾韌帶、大網(wǎng)膜等好發(fā)部位。如有副脾，應一并切除。為了降低脾切除術后并發(fā)癥的發(fā)生率，國外正嘗試改進手術方式(包括進行部分脾切除術)，但療效及優(yōu)越性有待進一步確定。部分脾動脈栓塞術和骨髓移植治療HS尚在研究中。如發(fā)生貧血危象，應予輸血、補液和控制感染。本病在溶血過程中，對葉酸的需要量增加，應注意補充。新生兒期發(fā)病者，主要針對高膽紅素血癥進行治療。
1)一般治療 當發(fā)生溶血危象或再障危象時應輸血。平日注意防治感染。給予小量葉酸，以防缺乏。
2)脾切除術 是治療小兒遺傳性球形紅細胞增多癥的一種安全有效的方法。手術年齡以-歲為宜，過早切脾可能影響機體移植免疫功能，易患嚴重感染，但如果貧血嚴重，以致影響患兒的生長發(fā)育，或常發(fā)生“再生障礙危象”者，則可考慮較早手術。脾切除后，黃疸和網(wǎng)織紅細胞增多可迅速消失，血紅收白可達正常范圍，也可防止膽石的形成，并根除了發(fā)生“再生危象”的威脅，但球形紅細胞增多可使紅細胞滲透脆性增高更明顯。術后有發(fā)熱等感染可能時，應及時用抗生素治療。
(二)預后在新生兒或嬰兒期起病者，因溶血危象發(fā)作較頻，其預后較差，可因嚴重貧血并發(fā)心力衰竭而死亡。起病較晚者因慢性貧血可致發(fā)育遲緩。輕癥或無癥狀者不影響生長發(fā)育，預后一般較好。極少數(shù)可以死于貧血危象或脾切除后并發(fā)癥。
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我是一位遺傳性球形紅細胞增多癥 患者。今年34了，我想我有很多建議和意見。關于教育，等等。804175327 | |
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